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客户文章|李巍/姚煦团队合作研究揭示人朗格汉斯细胞亚群在发育和功能上的异质性
发布日期:2021-09-24浏览:

2021年9月10日,复旦大学附属华山医院皮肤科李巍老师团队和中国医学科学院皮肤病医院姚煦教授团队合作,在Immunity杂志上发表了题为《Distinct human Langerhans cell subsets orchestrate reciprocal functions and require different developmental regulation》的论文。

 

晶能生物有幸为实验部分提供了单细胞测序技术和服务。下面就由小编和大家分享该文章。

 

Distinct human Langerhans cell subsets orchestrate reciprocal functions and require different developmental regulation

 

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文章的研究背景和目的


朗格汉斯细胞(LC)在皮肤稳态中具有多种功能,可诱导免疫活化或耐受性反应。虽然LC与多种炎症性皮肤病有关,包括银屑病和特应性皮炎,但LC在这些疾病中的作用仍存在争议。一个合理的解释是,LC具有发挥多种功能的亚群,可以协同调控免疫反应。然而,LC的细胞亚群和功能异质性目前还不明确。LC显示出巨噬细胞和树突细胞(DC)的混合特性,因此最近被描述为“穿着树突状细胞外衣的巨噬细胞”。LC在静止状态下在表皮中自我更新,但在炎症皮肤中由骨髓来源的前体细胞补充。利用小鼠模型的研究表明,LC的分化取决于转化生长因子b(TGF-b)信号相关的几种转录因子,例如PU.1、RUNX3和ID2,以及CSF1R与白细胞介素的相互作用。Notch信号也被证明可以促进LC分化。然而,人类LC的个体发育和分化调控的机制还远远没有被揭示。

 

本文的作者试图通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和质谱流式细胞术来探索人类LC的异质性。作者在人类表皮中鉴定了表型不同的LC亚群,并展示了源自脐带血CD34+造血干细胞(HSC-LC)的LC的分化的完整轨迹。发现了调节其分化的关键转录因子,并对LC亚群的不同功能进行了分析。总体而言,作者在单细胞水平描绘了人类LC的异质性和分化轨迹。

 



文章的研究结果


揭示了人体皮肤中两种稳态LC亚群和两种激活态LC亚群。发现LC1和LC2在表型和功能上是不同的。确认了SPI1、EGR1和Notch信号调节LC1/LC2分化关键。其中LC2在银屑病皮损中比例增加,并表达具有免疫调节功能的分子。

 



本项研究的意义


本研究旨在揭示人类LC的异质性。作者的结果展示了,来自正常人身体不同部位的表皮都存在这几种功能和表型不同的LC亚群。HSC-LC也很大程度上反映了与皮肤LC一致的异质性,所以可以利用HSC-LC研究LC的分化调控,并描绘出LC分化发育的轨迹。功能分析还表明,LC1在炎症刺激下相对稳定,而LC2容易被激活。作者的研究揭示了人类LC功能相关的亚群,并描述了LC分化轨迹,为未来的LC生物学研究建立了平台。

 

作者将自己的数据集与最近报道的人类成人和胎儿LC进行了比较。LC2亚群与胎儿LC非常相似,这支持了LC2是由胎肝祖细胞发育而来的假设。然而,作者能够从HSC中诱导分化出LC1和LC2两种亚群,说明胎肝或骨髓来源的LC分化过程经历了相似的信号通路。尽管LC2可能与单核细胞发育自共同的祖细胞,但未观察到LC2和单核细胞样细胞之间的顺序转变。作者没有发现LC前体与Reynolds、Cheng等人的数据中的任何LC亚型有很强的相似性,也没有在自己的表皮数据中发现这一群细胞,表明这些前体可能不存在于表皮中。另外,年龄因素可能导致包皮和躯干中LC2比例的差异,因为LC2表现出明显的胎儿基因程序,所以LC2的比例可能会随着年龄的增大而减少。

 

HSC-LC的诱导分化过程中的转录组学变化能帮助作者研究LC何时以及如何通过激活不同的基因程序分化成特定的亚群。作者对pre-LC分化到LC1和LC2以及它们激活成为aLC和migLC的基因表达变化进行了分析,提供了对LC1和LC2分化和分叉所涉及的机制的见解。探讨了SPI1和ID2在LC分化中的作用,这与之前的研究一致(Kashem等,2017)。在LC分叉的调控方面,作者发现EGR1促进了LC1但抑制了LC2的分化,而RBPJ专门促进了LC2的发育。至于LC激活,JSH-23对NF-kB信号传导的抑制诱导了aLC和migLC的产生,表明升高的NF-kB信号可能平衡LC分化与激活。最近有报道称,在moDC、migLC和migDC中,获取迁移相关基因特征的同时会丢失一些该细胞的特征基因。这与作者也观察到LC1和LC2在激活时基因表达会趋向一致。例如,IRF4在两群LC过渡到迁移状态都特别表达,这也与之前报道的IRF4正向调节LC激活一致。

 

原代LC和HSC-LC在功能分析上表现出一致性。LC1具有更强的自我更新能力和抗原摄取能力,并分泌与先天免疫相关的细胞因子。LC2在M-CSF刺激下表现出较弱的存活率,但增殖较快,迁移能力较强。重要的是,LC2高度表达在免疫反应中具有调节作用的基因,产生具有适应性免疫特征的免疫调节因子。LC亚群在各种炎症微环境下也有不同的反应。与LC1相比,LC2对Treg细胞的诱导能力更强。然而,作者注意到,LC1和LC2的功能不是互斥的,而是在某种程度上互惠或重叠。LC1可能主要在静息状态下发挥作为“效应LC”的经典功能;而LC2可能充当“调节性LC”,主要在炎症条件下发挥免疫调节作用。在大多数情况下,LC1和LC2可以相互配合,与外部环境相互作用并介导免疫反应,以维持皮肤的稳态。

 

以前的研究探讨了LC在银屑病中的作用,但结论不一致。LC已被证明可以促进、抑制或不参与银屑病样皮肤炎症。LC的功能异质性可以解释LC在银屑病中的有争议的作用。对Cheng等人的再分析,数据集显示,银屑病皮损中LC2和aLC/migLC的数量远高于正常皮肤,作者利用用流式细胞术和质谱流式细胞术证实了这个结论。银屑病患者皮损中的LC2和aLC/migLC的 RANK或PD-L1的表达增加,表明银屑病中的免疫反应是由LC调节的。然而,LC1和LC2在银屑病中的确切作用尚不完全清楚。应构建选择性缺乏LC亚群的小鼠模型,以在未来的研究中探索特定LC亚群在银屑病中的功能。

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